In 1347 werd de Italiaanse stad Messina getroffen door de pestepidemie. In het spel Messina 1347 kruipen de spelers in de huid van voorname families die de stad verlaten uit angst om besmet te raken.
De spelers verhuizen tijdelijk naar het platteland. Ze wachten niet gewoon tot de epidemie voorbij is, maar richten zich ondertussen op het redden van andere inwoners van de stad. Na afloop keren de families terug naar de stad om er wijken te domineren.
